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狂犬病的防治知识

[日期:2006-10-25] 来源:  作者: [字体: ]

狂犬病的防治知识

   一、概述

    狂犬病是由狂犬病毒所致的急性、进行性,几乎是不可逆转的致死性脑脊髓炎,因有恐水的临床特征,又称为恐水症,属古老而严重的自然疫源性疾病。如果人被狂犬动物咬伤,未进行即时、正规地治疗,一旦发病,几乎无例外的死亡,它是目前病死率最高的急性传染病,一向被称为“不治之症”。狂犬病毒的主要储存宿主是野生动物,犬、猫和家畜既是储存宿主又是人狂犬病的主要传染来源。

    二、病原

   (一)病原的发现经过与生物分类学位置

    在中国医学文献上很早就对狂犬病有记载,古称“疯狗病”。到了18世纪,狂犬病曾一度在欧州流行猖獗。由于没有防治的办法,死亡率极高,因此,造成了极大的恐惧。1881年法国巴斯德认为本病的病原体是极小的生物,他将从自然界病兽中直接分离的病毒命名为街毒。为了制造疫苗,他把街毒稀释后在兔、猴等动物身上进行研究,在兔脑内传代,把感染的兔脑脊髓干燥,以氢氧化钾处理减毒,把这样改变了的病毒称作固定毒。经过上百次传代,他终于制造成功了狂犬病减毒活疫苗,并于1885年首次给一个被狂犬咬成重伤的儿童治疗,使这个儿童痊愈康复。1888年由Roux首次分离出狂犬病毒。1903年,Negri在狂犬病人尸体的脑部发现了包涵体,并在实验接种的动物中也观察到在神经细胞浆内的包涵体,他高度评价了这种包涵体的作用,将其定名为Negri小体,并建议作为狂犬病的诊断指标之一,虽然发现狂犬病毒的历史已有100多年,但其结构和形态一直到本世纪60年代才被弄清。

    狂犬病毒属于弹状病毒科。本科病毒分两个属:水泡性口炎病毒属和狂犬病病毒属,此外还有未定属的植物弹状病毒。本病毒中能感染人类、构成对人类威胁的只有狂犬病毒,狂犬病毒是狂犬病毒属的典型种。从感染动物或病人中发现的狂犬病毒称野毒和街毒,街毒经过系列传代适应特定宿主后称固定毒。

    三、致病决定因素或致病决定基因

    狂犬病毒具有严格的嗜神经特性,动物实验显示,不同动物对狂犬病毒的易感性与动物机体的乙酰胆碱受体含量呈正相关。狂犬病毒在组织培养的细胞上增殖,一般都需要一段适应阶段,经过细胞连续传代,除了发生对细胞适应性的改变,提高病毒增生滴度,还经常伴有其他一些生物学特性的改变,如病毒力的减弱、病毒表面糖旦白发生改变等等。自然界中,不同地域、不同生物种系中狂犬病毒的致病性不完全相同,病毒接种动物后引起的症状表现也不一样。已经有实验证明,人工合成的狂犬病毒基因组负链RNA互补的反义寡核苷酸在细胞培养中有很强的抑制病毒感染的作用。

    虽然狂犬病毒在体内是严格嗜神经性的,但在体外也能感染非神经组织细胞,并且繁殖良好。Supperti等发现细胞膜上的某些脂和糖类也与狂犬病毒的吸附有关。体外抗烟碱药物处理小鼠背根神经节细胞可以部分抑制狂犬病毒对神经节细胞的感染,因此也有人认为烟碱型受体也有可能与狂犬病毒入侵有关。减毒和高神经毒狂犬病毒其细胞嗜性有所不同,高神经毒病毒株如CVS高度嗜神经,而ERA减毒株也感染非神经细胞。已经证实神经瘤细胞表面存在着特异性狂犬病毒GP附着点,若GP 330位的Lysine被Arginine取代则会明显降低GP和神经瘤细胞之间的相互作用,体外试验也证实了这一点。比较一些抗原变异株发现在GP最主要的抗原区GⅢ一些特殊位点(如第330,333,338等)上发生氨基酸替换。此外GP本身还有独立的细胞毒活性。

   四、致病机理与致病过程

    1804年Zinke首次用实验证明狂犬病可以由唾液传播,他将染色后的狂犬唾液接种到健康犬的前腿手术切口中而传播。巴斯德将感染动物中的中枢神经系统组织与脑脊液注射到动物身上成功地诱导了实验性狂犬病。Roux等从兔、豚鼠和犬的实验中发现了狂犬病的致病机理,描述了接种在周围神经的病毒可以诱发狂犬病。如果在周围神经接种狂犬病毒后,将坐骨神经切断或烧灼,病毒就不能扩散到机体的其他组织和唾液腺了。病毒从注射部位沿着周围神经进入中枢神经这一事实,已由许多学者予以有说服力的证明。狂犬病毒在体内移行可分为三个阶段:

    1、病毒从咬伤部位侵入  先在伤口附近的横纹肌细胞内小量增值,病毒在组织中存在的时期较短,可1~2周或更长。通过对实验性狂犬病毒感染的小鼠后脚肌肉接种一定量狂犬病毒,发现病毒抗原在横纹肌中沉积,而其他组织未受到影响,对病毒扩散也未起任何作用。连续收集接种部位组织的电镜检查发现,病毒渗入周围细胞间隙,证实了这些肌纤维中发生增殖性感染。在感染野毒株的臭鼬和犬中也观察到这种肌肉内感染的征象。这些研究说明了狂犬病毒在入侵周围神经和中枢神经之前,能感染肌肉细胞并在其中增殖。从横纹肌细胞再侵入邻近的末梢神经。

    2、从周围神经侵入中枢神经    动物实验中,病毒在周围神经的轴索浆以每小时3mm的速度向中枢神经作向心性扩散,至脊髓前的脊根神经再大量繁殖,之后再侵入脊髓并很快波及中枢神经。在中枢神经主要侵入部位有脑干、小脑等部位的神经元,一般不侵入血流。抵达大脑的狂犬病毒必须进入神经细胞内复制,这一过程在大脑的各个部分是同时进行的,包括与行为或情绪最有关系的区域,这就可以说明发生狂燥的原因。病毒到达脑后,对动物和人来说,感染是不可逆转的,其结局大多为死亡。到达脑后,病毒仍继续迅速扩散,除脑的支持细胞,最终感染涉及脑的所有神经元。

    3、从中枢神经向各器官扩散    病毒从中枢神经向周围神经离心性扩散,分播各器官、组织,其中尤以唾液腺、舌味蕾、嗅神经、眼角膜等处病毒含量较多。病毒向外扩散和向内神经传播一样通过轴索浆液的途径。

    五、高“智商”的狂犬病毒的致病作用及如何逃避宿主的免疫反应

    许多观察表明,单股、负链RNA弹头病毒具有高的“智商”,因为它主要通过狂犬病动物叮咬而“接种”入新的宿主,在骨骼肌短期增殖后,选择性地在神经肌肉结合部与乙酰胆碱受体结合。病毒随轴浆流动而到达靶器官,隐藏在神经血管或脑血管屏障以逃避宿主细胞免疫和体液免疫防御系统,并借细胞和细胞间的运动方式由感染的神经元侵入其他神经元,由此避开宿主细胞外间隙的不利环境。似乎狂犬病毒知道其感染宿主迟早会消灭它们,所以在损害脑神经元或脊髓神经元后,就毫不停留地通过轴浆通路到达唾液腺及其分泌物中,由此接种新的宿主,以保持其传播感染的连续性。狂犬病那令人瞩目、超乎寻常的长潜伏期(可达12月),不好用病毒在外周神经轴浆中相当慢的速度(5cm/日)作向心性或离心性运动来解释。由此推测狂犬病毒隐藏在宿主体内等待着某种不为人知的信号。狂犬病毒进入皮下——肌肉组织至侵入末梢神经轴突的时间内会遭到机体的免疫防御外,其侵袭的其他组织均属“免疫禁区”,如外周和中枢神经系统。这此系统几乎没有或没有形成淋巴组织,从而造成免疫禁区,即使有少量的淋巴组织,也只能说明组织缺乏免疫活性。还有由通透性受到极大限制的血-血管外屏障所形成的两种解剖腔隙,如大家熟悉的血脑组织屏障和血液-脑脊液屏障及不太熟悉的血液外周神经屏障。由于解剖结构提供的可能,狂犬病毒在到达,感染和退出靶细胞(中枢神经系统)时,可避开其不利的宿主和其他免疫因素。这些免疫反应中还包括感染病毒本身所激活的部分。目前还不了解当某些狂犬病毒株能以其他方式完成进入或离开中枢神经系统的轴突内向心或离心运动,而确实不进入靶细胞时,是否能完全避开新的宿主的免疫系统。这种是否是病因学上微生物-宿主关系就能解释某些特定野生动物(如蝙蝠、臭鼬)狂犬病毒的感染和传播呢?尽管这些动物缺乏明显的临床表现。想到这些,我们不得不佩服狂犬病毒的“精明”。

    狂犬病通过神经末梢和细胞至细胞的传播而进入机体的方式可能是一种独特的机理,使得狂犬病毒从入侵部位伸展至中枢神经系统,扩散至较远的靶器官,再排出体外,这种排出方式有利于感染的传播和持久。狂犬病毒在体内迅速地向心或离心传播表现有严格的神经组织亲和性,提示病毒是通过神经末梢的特异的宿主细胞受体进入神经细胞的,不管是感觉神经末梢,还是运动神经末梢。

    根据以上资料,说明狂犬病毒进入中枢神经系统前(发病前)无法监测狂犬病毒的行踪。

    六、临床表现

    狂犬病分为狂燥型(脑炎型)、麻痹型两型,主要原因是狂犬病毒侵犯中枢神经的部位决定。

    1、狂燥型:病理损伤主要在脑干、颈神经或更高部位的中枢神经系统。病程进展迅速而凶险。临床经过分为前驱期、兴奋期和瘫痪期。

    前驱期:在潜伏期终了,兴奋状态出现前,症状多样而复杂。大部分患者有全身不适,倦怠无力、食欲不振等,或发热、咳嗽等上呼吸道感染为主的早期临床表现。继之对疼痛、声音、光亮和风开始敏感,而有咽喉部紧缩感等具有狂犬病重要诊断意义的早期症状。由于病毒繁殖刺激神经元,约有40%~80%的病人在已愈合的伤口及伤口附近或神经通路上出现烧灼感,麻木感,间歇性或持续性针剌样疼痛、搔痒、或似小虫爬行等感觉,并可从肢体远端呈向心性波及到躯体各部位,甚至全身。此时尚能吞咽,症状可持续数小时至数天。本期约持续1-3天,很少超过4天。

    兴奋期(痉挛期):患者逐渐进入高度兴奋状态,表情极其恐怖、烦燥不安。由于迷走神经核、舌咽神经核及舌下神经核受损,引起呼吸肌、吞咽肌痉挛,而出现恐水、怕风、吞咽困难、呼吸困难等。恐水是绝大多数狂燥型狂犬病特有症状之一(个别患者恐水症状并不典型,亦不一定在早期出现)。怕风亦是狂燥型狂犬病患者特异性症状,即使是微风,也能激惹患者咽肌痉挛。患者对声音、光亮等任何刺激都特别敏感。病人可能在发作中死于中枢性呼吸衰竭为主的混合型呼吸衰竭或循环衰竭。本期约持续1~3天。

     瘫痪期:兴奋期持续1~3天后,痉挛抽搐逐渐停止,患者似乎逐渐趋于安静,少数病人有短暂的一过性理智状态表现。但很快出现各种迟缓性瘫痪症状,尤以肢体软瘫较多见。患者迅速由安静进入昏迷状态,呼吸逐渐减弱,血压逐步下降,迅速死于呼吸、循环和全身衰竭。本期仅持续6-18小时。

    2、麻痹型:

    病理损害主要在脊髓和延髓,而不涉及脑干或更高部位的中枢神经系统,前驱期多为高热、头痛、呕吐及咬伤处疼痛等,无兴奋期和恐水症状,亦无咽喉痉挛,无吞咽困难等表现。前驱期后即出现四肢无力,麻痹症状,麻痹多始自肢体被咬处,然后呈放射状向四周蔓延。部分或全部肌肉瘫痪:咽喉肌、声带麻痹而失音讲不出话,故称“哑狂犬病”。病程可达10-20天或更长,由于病程相对延长,可争取更多抢救时机,病死率相对低于狂燥型,直接致死原因多由于严重呼吸肌麻痹和呼吸衰竭。

   七、诊断

    1、临床诊断

    a、相关实验室检查:周围血象及脑脊液常规:这是与其它脑脊髓炎相鉴别的重要依据,狂犬病血中白细胞总数轻度或中度升高,12000~30000/立方毫米不等,80%以上为中性粒细胞,大单核细胞百分比亦可明显升高。脑脊液压力在正常范围内或稍有增高,细胞数轻度升高,约200个/立方毫米,以淋巴细胞增多为主,糖及氯化物多正常。蛋白质也轻度增高。尿常规检查常可发现轻度蛋白尿,偶有透明管型。

    b、临床诊断:狂犬病发作,即临床上已出现典型临床症候群者,如:恐水、怕风、咽喉肌痉挛,以及对声音、光亮、刺激过敏、咬伤处出现麻木、感觉异常等,结合流行病学上有被疯狗或其它疯动物咬伤,或被犬、猫舔吮史等即可做出临床诊断。

    2、实验室诊断

    a、检测内基氏小体或病毒的抗原。

    b、病毒的培养和分离。

    c、狂犬病毒核酸的检测。

    d、狂犬病毒特异性抗体检测。

    八、治疗

    到目前为止,狂犬病仍然是一种不可避免的致死性疾病。临床上主要采取对症治疗。

    1、隔离

    患者必须收入监护病房进行严密隔离。患者的排泄物均要消毒并要进行定期的全身护理,保持呼吸道通畅。医护操作一律戴胶皮手套,说话要轻声,严格贯彻医疗保护制度。同时进行对症治疗,如降温、镇静、解痉等。

    2、监护

    监护室必须保持安静,应避免风、光、声等,病室配备人工呼吸机、心电监护仪、气管切开包、吸痰器等抢救设备。监护和抢救设备应尽量让病人看到,并尽可能去除单调的声音,专人监护,做好记录和抢救准备。

    3、特殊并发症的治疗

    采取一切措施维护患者的心血管和呼吸功能。有心动过速、心率失常、血压升高等可应用β受体阻滞剂或强心剂。用巴比妥类或安定解除患者的高度兴奋状态。咽肌及呼吸肌痉挛不能为镇静剂控制时,可考虑气管切开、采用肌肉松弛剂,间歇性正压给氧等。有脑水肿时给脱水剂。鼻饲给予营养和水分,宜静脉输液。

    4、特殊药物治疗

    狂犬病免疫球旦白可直接注射脑室或从颈椎侧方注入脊髓腔治疗狂犬病脑炎。鉴于狂犬病毒对于干扰素敏感,对早期患者使用值得推荐。

    九、防制策略

    (一)、主导控制策略

     狂犬病不属于再肆虐疾病,但属于急性致死性传染病,一旦发病则100%死亡,因此国家有关权利机关应给予狂犬病更多的关注,将狂犬病列为公众健康中首先需要考虑的问题,使狂犬病预防控制得到公共和社会的支持和协助,在此基础上保证良好的暴露后预防性治疗和暴露前免疫体系的实施,狂犬病是完全可以预防的。

    (二)、主要的人类预防措施

    1、狂犬病预防控制的行政干预

    a、加强医务工作者和公众对狂犬病的意识:狂犬病预防的最重要一点是医务和防疫工作者以及公众对狂犬病的意识程度。

    b、加强犬狂犬病的控制:减少流浪犬,在可行情况下进行犬预防性接种,在某些情况下建议研究和应用口服疫苗进行保护性免疫。

    c、对于负责疫苗贮藏和发放的工作人员:给予培训和监督,使用更为安全和有效的疫苗。

    d、对于狂犬病预防接种的医护人员:给予培训和考核,建立资格认证制度。只有具备从医资格者才可进行狂犬病预防性治疗工作,保证狂犬病预防治疗的有效性。

    2、暴露后预防性治疗

    因机体产生抗体需要一定的时间,通常至少在暴露后第7~15天或更长,而且抗体中和伤口内的狂犬病毒必须在病毒侵入神经组织之前。因此,当机体暴露后及时接种狂犬病疫苗和狂犬病抗血清是十分重要的,也是阻止病毒感染最有利的时机。

    对暴露后的预防建议:采用WHO认可并有效的免疫程序,疫苗每一剂量的效价均要符合标准;由于在亚州,狂犬病免疫球旦白尚不能满足需要,因此对于暴露给疑似或已经证明是狂犬病动物的人、咬伤身体高危险部位(颈、头、面、手指,等部位)者、深度或多处咬伤者,应注射狂犬病免疫球旦白。

     对于特殊人群的免疫:

    a、以前免疫过的人群再次暴露后的治疗

     如果一个人在以前进行过暴露前的基础免疫或暴露后的全程免疫治疗且有过抗体反应(指血清抗体效价达到0.5IU/ml),那么当他又暴露时只须一次强化注射即可。如遇到非常严重的暴露(如头、面部、多处或深部被咬伤)或怀疑以往免疫方案的效力不足时,应考虑另加疫苗强化注射,在0、3、7日各注射1次。

    如患者以往接受过有效的疫苗作全程暴露前或暴露后治疗,但未测出中和抗体的保护性效价时,也应在再暴露时接受3次(0、3、7日)有效疫苗注射。有些国家的研究机构认为,以往用高效价疫苗(如HDCV)进行过暴露前或后的免疫治疗,甚至在不作血清检查的情况下进行强化注射(建议在接种疫苗前和接种后15~30日检测血清中和抗体效价)。

     如果患者曾经有过正规的暴露前或后的免疫治疗,再次暴露后不应接受全身被动免疫治疗(这里指用免疫血清或免疫球旦白作静脉、肌肉注射,与伤口局部用药无矛盾),主要进行疫苗的强化注射。

    b、孕妇暴露后的治疗

狂犬疫苗对孕妇是相对安全的,孕妇在暴露后应无所畏惧地进行暴露后免疫治疗。1991年Chabala等报告,24位妊娠妇女被证实为狂犬病动物咬伤,使用人狂犬病免疫球旦白和人二倍体细胞疫苗,有的用纯化Vero细胞疫苗或鸭胚疫苗加用狂犬病免疫球旦白等治疗均有保护作用,对孕妇、胎儿无明显影响。

     c、动物咬伤眼及附件的治疗

动物咬伤眼及其附件可引起较高的发病率,处理包括伤口的治疗、清洗(不用肥皂水)受损组织的手术修补、抗感染治疗(最常见的病原是出血败血性巴斯德菌)可应用青霉素和第三代头孢霉素。破伤风的预防也是常规的。立即选用抗狂犬病血清在眼周围浸润注射或进行肌肉注射或人抗狂犬免疫球旦白作局部、肌肉、静脉注射。

    d、某些高危患者的特殊治疗

    高危患者指那些患有某些慢性病,如肝硬化、免疫低下、严重营养不良及贫血的患者;严重暴露者,包括头面部、肩部和手部的咬伤或多处、深部咬伤的患者,某些学者把暴露后24小时未进行伤口处理的患者也包括在其中。

    在积极处理伤口后,先用狂犬病免疫球旦白或免疫血清作伤口周围浸润注射,也可全身用药(肌注或静注)。若患者对免疫血清过敏,不能作为禁忌症对待,在准备好抢救药品的情况下(如肾上腺素和抗组织胺类药物),进行脱敏治疗。对这些高危患者,第一剂疫苗的用量应高于正常用量的2~3倍,进行多部位注射。在治疗中或治疗后,要定期检测血清中和抗体效价,根据患者的具体情况,随时调整方案。

    e、及时正规的伤口处理

    对暴露后的伤口,应用20%肥皂水反复冲洗20分钟,对深部的伤口可考虑在麻醉下进行冲洗或洗刷,若当时无20%肥皂液,可用肥皂或洗衣粉。这里要给外科医师建议,使他们认识到狂犬病的预后比所有外科疾病严重,伤口缝合虽然是外科的基本概念,但会将狂犬病毒带入深层组织或更接近神经的部位,包扎不利于病毒的灭活,或发生引流不畅引起脓肿。继发性细菌感染和破伤风的预防虽然重要,但要在清洗伤口、清创伤口或注射抗狂犬病免疫血清或免疫球旦白以后进行。

    3、暴露前免疫建议

     建议狂犬病呈地方性流行的地区实行暴露前免疫。暴露前免疫可以避免使用狂犬病免疫球旦白和减少免疫针次,简化了预防性治疗程序,尤其是在狂犬病流行地区并且免疫制剂难以得到的高危人群;暴露前免疫还可以对暴露后有可能延误治疗的人、或没有明显(可以识别的)狂犬病暴露伤口的人、或被动物咬伤后未告诉家长的儿童,提供免疫保护;暴露前免疫还可以获得心理上安全感。下列情况应考虑进行暴露前免疫:

    a、在狂犬病呈地方性流行的地区,如果有足够的细胞培养疫苗供给,建议儿童接受暴露前免疫。

     b、有狂犬病暴露危险的人群,如:与动物接触密切的职业(兽医、林业工作者、宠物店工作人员等)和与狂犬病有关的医务工作者(急诊室和实验室人员)进行暴露前免疫。

     c、接受暴露后治疗者在未完成暴露后治疗程序中,如果所暴露的动物(犬或猫)在观察结束时已经证明是健康的,暴露后治疗可以改为暴露前免疫。

    (三)动物狂犬病控制措施

     1、加强对犬的免疫,控制狂犬病毒在犬中的传播,减少犬的带毒率和发病率。

     2、对一些野生动物通过含有口服疫苗的诱饵进行口服免疫。



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